Rák és genetikai változások

Napjainkban óriási erőfeszítések történnek a célból, hogy a nagyszerű kutatási eredményeket minél hamarabb hasznosítsák a klinikai gyakorlatban.

Pontmutációk: egyetlen DNS-bázis megváltozása, kiesése vagy beékelődése

A következőkben ezek lehetőségeiről és korlátairól olvashatunk. Előtte azonban tisztázzuk a rákgenomika és a molekuláris rákgenetika hozzájárulását. A kutatás minden szintjén, az alap- és klinikai kutatásokban is alkalmazzuk a rák és genetikai változások megközelítéseket.

Ezeknek köszönhetően egyre több adat támasztja alá azt az elképzelést, hogy minden egyes rákbeteg a kóros molekuláris átrendeződések sajátos együttesével jellemezhető. A klinikai rutin gyakorlatban molekuláris diagnosztika, prognosztika, terápia területén a beteg vagy egészséges emberek egyedi eseteiben molekuláris genetikai módszerekkel elemezzük a genomikai kutatásokkal feltárt genetikai rák és genetikai változások jelenlétét vagy hiányát. Vegyük például az öröklött rákhajlam kimutatásának esetét.

Genomikai elemzésekkel sikerült a betegségre hajlamosító egyes rákgéneket felfedezni, de annak kimutatása, hogy a humán genom egészséges génje van-e jelen, vagy egy káros mutáció következtében rákra hajlamosító gént örökölt-e a vizsgált személy, azt molekuláris genetikai vizsgálatokkal döntjük el. Hasonló a helyzet a farmakogenomikai-farmakogenetikai elemzésekkel.

A rákra hajlamosító gének felfedezése szolgáltatta az első példát a kutatási eredmények klinikai hasznosítására, lehetővé téve a nagy kockázatban levők azonosítását, a betegség megelőzését vagy korai észlelését.

E területen szerzett tapasztalatainkról a Magyar Tudomány hasábjain a közelmúltban beszámoltunk Oláh, Jelen helyen a daganatok molekuláris "kézjegyének" meghatározásával és a klinikai hasznosítás perspektíváival foglalkozunk.

Testünkbe zárt evolúció

A tumorszövetek molekuláris osztályozása DNS microarray-ek segítségével Az előrehaladott daganatokat bonyolult genetikai és proteomikai változások jellemzik, ezek az egyes daganatok és betegek szintjén nagyfokú klinikai heterogenitásában nyilvánulnak meg. A bonyolult változások profilok meghatározása meghaladja a hagyományos kórtani osztályozás lehetőségeit utóbbi a daganat morfológiáján, differenciáltságának fokán és az áttét jelenlétén vagy hiányán alapul. Az utóbbi időben nagyon sok közlemény jelent meg azt bizonyítva, hogy a DNS microarray-ek alkalmasak a daganatok elemzésére és új, molekuláris alapú osztályozására.

Ötven génből álló génkészlet segítségével az akut mieloid leukémiát AML és az akut papilloma száj okoz leukémiát ALL sikerült nagyon pontosan megkülönböztetni. Ezt követően sokféle tumoron végeztek ilyen profilmeghatározást.

Köztük a nyirokrendszer, az emlő, tüdő, petefészek, prosztata, gyomor és az agy rosszindulatú daganatai esetében is elkülöníthetővé váltak a kedvező kórlefolyású, hosszabb túlélést eredményező daganatok a rossz prognózisú esetekből.

Nem hagyható említés nélkül Laura van 't Veer munkacsoportjának úttörő közleményeamelyben nyirokcsomóáttét nélküli fiatal emlőrákos betegek tumorszöveteiben rossz prognózist előrevetítő génkifejeződési mintázatok feltárásáról számoltak be. Ezek a hagyományos klinikai paraméterekkel nem azonosítható "rossz prognózis" mintázatok lényegében arra hívták fel a figyelmet, hogy az áttétképző fenotípus már a daganat előrehaladás korai szakaszában beprogramozódott.

rák és genetikai változások

E fiatal nők többségében azonban kezelések nélkül sem fejlődne ki áttétes daganat, így részükre a kezelés semmilyen előnnyel nem jár, sőt kénytelenek elszenvedni annak mellékhatásait. Kiderült, hogy a "rossz prognózis" profil ugyanolyan megbízhatóan elkülönítette az áttétképzésre nézve nagy kockázatban lévő csoportot, mint ahogy az a hagyományos klinikai-patológiai osztályozással megtehető.

Az új molekuláris tumorosztályozás óriási előnye, hogy csökkenti a felesleges kezelések számát.

rák és genetikai változások

A bemutatott tanulmány világosan szemlélteti a génkifejeződési profilvizsgálatok lehetséges hatását a kezeléssel kapcsolatos döntésekre és végső soron a betegség kimenetelére nézve. Nem fér kétség ahhoz, hogy igen nagy a génkifejeződési profilmeghatározások jelentősége a betegség osztályozásában és a kórjóslat prognózis felállításában.

Négy daganattípusnál már kész a teljes genomszekvencia

Számos nehezítő körülményt kell azonban figyelembe venni, mielőtt az új technikák rutin klinikai alkalmazásra kerülhetnek. Nagy előrelépés szükséges e területen a módszerek, elemzések és a felhasznált kontrollok standardizálásának vonatkozásában, valamint az adatok validálásában. További problémát jelent, hogy az eddigi tanulmányok kisszámú betegeset kiértékeléséből születtek, ami jelentősen limitálja sok molekuláris osztályozó statisztikai jelentőségét.

Célzott kezelések, gyógyszer-érzékenységi és rezisztencia-profilmeghatározás A diagnosztikai és prognosztikai célú felhasználás mellett a genomikus profilvizsgálatokat gyógyszerkifejlesztésre, a gyógyszerérzékenység és rezisztencia-profiljának meghatározására is használják a kutatók.

rák és genetikai változások

A génkifejeződési profilírozás expression profiling új kezelési célpontok azonosításához és számos, célzottan ható terápiás készítmény kifejlesztéséhez és elfogadásához vezetett.

Ilyen szer például a trastuzumab Herceptinmely az ErbB2 fehérjét fokozottan termelő emlő- és petefészektumorok ellen hat, az imatinib mesilate Gleevecamely a Bcr-Abl fúziós kináz és a c-Kit kináz ellen hatásos krónikus mieloid leukémiában CMLakut limfoid leukémiában ALL és gasztrointesztinális sztróma tumorokban GIST.

Aktuális számunk

Végül említhetők a sejtfelszíni szarkóma rák gyógyítása kináz gátlók, például az erlotinib Tarcevaamelyek rák és genetikai változások epidermális növekedési faktor receptorát EGFR támadják. A témában érdeklődők kitűnő olvasmányt találnak Jeney András és Kralovánszky Judit szerkesztésében megjelent könyvben.

Ezek a gyógyszerek a racionális gyógyszertervezés új korszakának kezdetét jelzik, amelyben jól kiválasztott molekuláris célpontok a gyógyszerfejlesztési folyamat mozgatórugói.

Bár az előrehaladott betegséget ezen új készítmények sem gyógyítják meg, de jelentősen javíthatják az életminőséget és a betegség folyamatának jelentős lelassításával meghosszabbítják az életet.

Az új készítmények használata kapcsán tanultuk meg, hogy a DNS-szintű változások mutációk sokkal megbízhatóbban jelzik a molekuláris célpontot, mint a génkifejeződés rendellenességei. Példaként említhető a GIST, ahol a legtöbb esetben a Kit fehérje nagyon erős kifejeződése látható a sejtekben, de csak azok a daganatok válaszolnak jól az imatinib kezelésre, amelyekben a KIT gén mutált.

Ugyanezt figyelték meg a gefitinib Iressa kezelések során: csak olyan viszonylag ritka előfordulású tüdőrák ellen használ a gyógyszer, amelyben az EGFR gén mutációt szenvedett; a csupán fokozott EGFR-kifejeződésű tüdőrákos esetekben hatástalan Paez et al.

A készítmény alkalmazásának lehetőségeit, kritériumait ezért tovább vizsgálják, és egyelőre az USA-ban és Európában visszavonták.

Molekuláris sejtbiológia

Az emberi genomszekvencia megfejtése a gyógyszerérzékenység és rezisztencia molekuláris alapjainak újabb széles skálájú elemzését teszi lehetővé. A kémiai genomika a bonyolult genetikai hozzájárulások feltárásában jelent teljesen új megközelítést Huang - Sadee, Nagy előrehaladás várható a Humán Genom Project melléktermékeként megismert több millió, az egyes nukleotidokat érintő polimorfizmusok SNP azonosításától és elemzésétől, azaz hogy azok milyen mértékben befolyásolják az egyes betegek esetében a gyógyszerkezelésekre adott választ.

Hatvan évvel az első rákgyógyszerek bevezetése után még napjainkban sem tudjuk megmagyarázni azok szelektív hatását.

Vajon miért érzékenyebbek a ráksejtek ezekre a készítményekre, függetlenül attól, hogy milyen hatásmechanizmusú gyógyszert alkalmazunk antimetabolitot, DNS-keresztkötőt, alkiláló szert vagy topoizomeráz gátlót.

Még a legújabb célzott hatású készítmények kapcsán sincs magyarázat a szelektív gyógyszerhatásra. Miért várjuk akkor azt, hogy a géntermékek működésének gátlását célzó terápia különbséget tesz a ráksejtek és a normális sejtek között? Vannak javaslatok a "sejtfüggés" jelenségére, bár molekuláris alapja ennek sem ismert.

A jövő rákkutatásainak alapja a mutációs térkép

Egyre gyakrabban jut eszünkbe James Watsonnak, a DNS kettős spirál felfedezőjének egyik korábbi megállapítása, miszerint a rákot akkor tudjuk legyőzni, ha válaszolni tudunk arra a kérdésre, hogy "Mitől sejt a sejt? A kérdés megválaszolásában sokat várhatunk a sejthálózatok tanulmányozásától. Az új rendszerbiológiai kutatások élvonalában örvendetesen gyakran találkozunk magyar szerzői nevekkel: lásd Barabási - Oltvai, ; Almaas et al. Az egyénre szabott terápia jövője A rákterápia jelenleg egyes molekuláris célpontok ellen irányul.

Elképzelhető, hogy a jövőben a rákgének által ellenőrzött szignálutak több csomópontját veszik célba.

rák és genetikai változások

Ilyen megközelítéssel - legalábbis elméletben - kisebb gyógyszeradagokkal nagyobb hatékonyság és kevesebb toxikus mellékhatás érhető el. Könnyen lehetséges ugyanis, hogy a szignálutak különböző pontjain ható, jól kiválasztott gátlószereknek a hagyományos kezelésekben használtnál lényegesen alacsonyabb koncentrációjával is elérhető lesz a célzott útvonal teljes kikapcsolása.

A megvalósítást az tenné lehetővé, hogy a gátlószerek az útvonal különböző pontjait gátolnák.

rák és genetikai változások

A vázolt elképzelések alapján a molekuláris profilmeghatározások újrafogalma-zott célkitűzése a sejthálózatok feltérképezése, mivel azok kijelölik az egymással kapcsolatban álló gyógyszercélpontok optimális készletét. Az új kombinációs terápiák használatától a nem kívánatos toxikus mellékhatások elkerülése is várható. Az új elgondolások helyességét azonban igazolni kell egészséges sejteken is, ahol meg kell határozni a gyógyszerek kombinált toxikus hatásait.

A rák egy genetikai eredetű betegség, hiszen a daganatok keletkezésének hátterében az örökítőanyag DNS meghibásodásai, a mutációk állnak. Ezeknek a génhibáknak a többsége szerzett, életünk során a daganatsejtben keletkeznek, ezért csak a daganatszövetben mutathatók ki és nem öröklődnek. A daganatok keletkezésével nagyjából gén hozható összefüggésbe, ami teljes génállományunknak mindössze az egy százalékát érinti. A rákkal összefüggő gének kilencven százalékában fordulnak elő a testi sejtekben felhalmozó szomatikus mutációk, húsz százalékukban pedig öröklődő csíravonal mutációk. A rákgének tíz százalékára jellemző, hogy mind a kétféle mutáció jelen van bennük.

A kulcsfontosságú jelátadó útvonalak működési állapotának feltérképezése az egyénre szabott terápia kiindulópontja lesz. A vázolt forgatókönyv alapján a terápiát az egyes daganatokra jellemző molekuláris hibákra tervezhetjük. A rák és genetikai változások hatékonyságának meghatározása a kezelések korai fázisában várhatóan elősegíti a korai beavatkozások megtételét és a beteg számára a pozitív kifejletet.

rák és genetikai változások

A következő évtized - Európa a rák ellen A rákkutatóknak a következő évtized is bőven ad munkát. Az európai rákkutatás versenyképességének fokozására és az új tudományos eredmények gyakorlati hasznosításának elősegítésére az európai rákszervezetek vezetői a szerző részvételével egy megvalósíthatósági tanulmányt készítettek.

A ráksejtek birodalmát a genetika döntheti meg

Keretprogramjának témaprioritásaira. A genomikai kutatások támogatása és az eredmények egészségügyi hasznosításának elősegítése az EU jelenlegi közötti 6. Keretprogramjának első számú prioritása. A rák leküzdésére Combating Cancer az EU millió euró pályázható támogatást biztosít a nemzeti rákkutatási támogatások kiegészítésére, ezzel is jelezve a rákgenomikai kutatások kiemelt fontosságát.

Érdekeshozzászólások